Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para tratamento de primeira linha do câncer de próstata metastático resistente à castração / Monitoring the technology horizon: Drugs for first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

A DOENÇA: O câncer de próstata (CP) é uma doença heterogênea com diversos subtipos, que acomete a glândula próstata. A função dessa glândula é a produção do líquido prostático e do líquido seminal, que juntos são capazes de nutrir os espermatozoides e auxiliá-los na sua mobilidade. No adulto jovem a próstata possui o tamanho aproximado de uma ameixa, e pode de modo fisiológico aumentar de tamanho, de acordo com o envelhecimento. Na maioria dos casos o CP apresenta evolução silenciosa, podendo não apresentar sinais e sintomas em sua fase inicial. Entretanto, as manifestações clínicas mais comuns são: dificuldade de urinar, demora em iniciar ou finalizar o jato urinário, diminuição do jato urinário, necessidade de urinar mais vezes durante o dia ou a noite e presença de sangue na urina. Como esses sinais e sintomas são inespecíficos é necessário a avaliação médica para fins de diagnóstico diferencial. TRATAMENTOS SISTÊMICOS DE PRIMEIRA LINHA DISPONÍVEIS: As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do adenocarcinoma de próstata, publicadas em 2016, estão em processo de atualização no momento. Para pacientes assintomáticos ou pouco sintomáticos é recomendado como tratamento de primeira linha a utilização de novos agentes inibidores do eixo de sinalização androgênica, preferencialmente, abiraterona ou enzalutamida (nível de evidência 1 e força de recomendação A). Para pacientes sintomáticos é recomendado como tratamento de primeira linha a quimioterapia com docetaxel e o radiofármaco Radium-223 (nível de evidência 1 e força de recomendação A). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos em fase de desenvolvimento para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de próstata metastático

Eficacia y seguridad del uso de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en el escenario pre y post quimioterapia / Efficacy and safety of the use of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, in the pre- and post-chemotherapy setting

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más común a nivel mundial entre los varones, según datos de Globocan del año 2020. Con relación a mortalidad ocupa el quinto lugar a nivel mundial. Aproximadamente uno de cada diez hombres en Europa presentará cáncer de próstata en algún momento de su vida. A nivel de Latinoamérica el cáncer de próstata ocupa el 4to lugar (15.2% de los casos) con relación a incidencia y el 3er lugar (15.3% de los casos) en relación a mortalidad. En Perú, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana 2013-2015, es la neoplasia maligna más frecuente en hombres. Así mismo represento 19.7% de todas las neoplasias malignas en el sexo masculino y fue la primera causa de muerte por cáncer entre los hombres residentes de Lima Metropolitana, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 17.5 por 100 000 hombres. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. OBJETIVO: La presente evaluación de tecnología sanitaria evaluó la eficacia y seguridad del Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistentes a la castración en los escenarios pre y post quimioterapia. La Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerida para la biosíntesis de andrógeno. MÉTODOS: Se elaboraron 02 preguntas PICO para el escenario pre y post quimioterapia. Se realizo la búsqueda en las siguientes bases de datos: Medline a través de Pubmed, Cochrane central, BRISA, INAHTA y TripData Base, obteniéndose 02 revisiones sistemáticas y meta-análisis, 07 guías de práctica clínica, 03 ETS en el escenario pre quimioterapia y 05 ETS en el escenario post quimioterapia. En el estudio de metaanálisis de Qi Cao et al (2020) se observó una mejoría en el pronóstico de los pacientes con Cáncer de próstata avanzado resistente a la castración, relacionado al incremento significativo tanto de la sobrevida global y de la sobrevida libre de progresión radiográfica (tanto en los estudios pre y post quimioterapia). Y en la revisión sistemática y metaanálisis de Pertetti et al (2015) que incluyo a pacientes que progresaron a docetaxel, se vio una mejoría significativa tanto en sobrevida global como en sobrevida libre de progresión radiográfica. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)29 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógeno que inhibe CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerido para la biosíntesis de andrógeno. La muerte de los pacientes con esta condición de cáncer de próstata resistente a la castración, típicamente ocurre dentro de las 24 a 48 horas después de la aparición de la resistencia a la castración, es comúnmente precedida por una secuencia de eventos asociados con un deterioro físico en general y empeoramiento de los síntomas. Se ha encontrado 02 estudios clínico de revisión sistemática y metaanálisis, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Acetato de Abiraterona, logrando mejora en su sobrevida libre de progresión radiológica y sobrevida global. Se vio que Los inhibidores CYP17 incrementaron significativamente la SG (HR agrupados [HR]: 0.816, 95% [CI]: 0.750­0.887), SLP radiográfica (HR agrupado: 0.647, 95% CI: 0.557­ 0.752), y TTPP ­tiempo de progresión de (HR agrupado: 0.599, 95% CI: 0.517­0.693). La población de nuestra institución reúne las características de ser pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; sin embargo, se debe mencionar que la mayoría de nuestros pacientes recibieron algún anti androgénico tipo Bicalutamida antes de recibir Abiraterona. En el INEN, se contaba con la información de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración recibiendo Abiraterona, en número de 114. De ellos los que se encontraban en el escenario pre quimioterapia (N=70) y post quimioterapia (N=42). Sin embargo, la información brindada por el servicio de Farmacia, solo para el año 2021, se tuvo a 21 pacientes que se beneficiaron del acetato de abiraterona. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que puede utilizarse Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en los escenarios pre quimioterapia o post quimioterapia con docetaxel, y teniendo en cuenta que existen algunos casos de pacientes que recibieron algún anti androgénico previo al uso de acetato de abiraterona (ejem. Bicalutamida), lo cual no contraindicaría su uso. CONCLUSIONES: Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, siendo requerida para la biosíntesis de andrógenos. Se realizo la búsqueda sistemática (PubMed, Cochrane, BRISA, INAHTA, TripMedical Database) y se identificó 02 estudio de Revisión sistemática y metaanálisis que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 07 guías de práctica clínica con las recomendaciones del uso de Acetato de Abiraterona en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, tanto en los escenarios pre y post quimioterapia. Se ha visto que el uso de Acetato de Abiraterona 1000 mg por día y Prednisona 5 mg BID, ofrecen beneficio en sobrevida global, sobrevida libre de progresión radiológica. Otros objetivos secundarios son la mejora en el tiempo a la progresión de PSA, tiempo para el inicio de quimioterapia. Eventos adversos asociados al uso de abiraterona + prednisona en los estudios, son los asociados a la elevación de mineralocorticoides, como hipertensión, hipopotasemia, edema o retención hídrica. En la población del INEN se mencionó que la mayoría de pacientes antes de utilizar Abiraterona, estuvieron expuestos a otros anti androgénicos tipo Bicalutamida, Degarelix, DES, etc. CONDICIONES DE USO: Uso de Acetato de Abiraterona + prednisona en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, en el escenario pre quimioterapia o post quimioterapia. Teniendo en cuenta tratamientos previos utilizados, sea ADT, quimioterapia o anti androgénicos. Así mismo se podría valorar el uso de Abiraterona en pacientes previamente expuestos a anti andrógenos. Los estudios observacionales, retrospectivos del *mundo real*, determinan que el uso previo de anti andrógenos de primera generación no impiden una respuesta a abiraterona, obteniendo resultados similares en relación a SLP radiográfica, SLP-PSA, sobrevida global. Sin embargo, se debería hacer un seguimiento en este grupo en especial. En nuestra institución, los pacientes que utilizaron Acetato de Abiraterona (según dispensación del Registro de Farmacia INEN) fueron 114 pacientes. Y en el año 2021, los beneficiados de Abiraterona fueron 21 pacientes. Se debe considerar la carga tumoral, el estatus performance y el tratamiento previamente recibido, antes de elegir el paciente ideal a recibir Abiraterona. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (Actualización) / Efficacy and safety of apalutamide and enzalutamide in adult patients diagnosed with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (Update)

ANTECEDENTES: El presente documento se ha elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021. La eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida fue evaluada previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 047-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm), con tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) menor o igual de 10 meses. En aquel dictamen, se evaluó la evidencia proveniente de los ensayos clínicos (EC) de fase III PROSPER que evaluó el uso de enzalutamida más la terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) vs. placebo más ADT y SPARTAN que evaluó apalutamida más ADT vs. placebo más ADT. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar nueva evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de CPRCnm con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed. The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), El Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en Oncología, tales como: European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de EC, www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, desde octubre de 2019 hasta agosto 2021, se identificaron 5 GPC desarrolladas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)(NCCN 2021), la European Association of Urology (EAU), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la Canadian Urological Association (CUA) en colaboración Canadian Uro Oncology Group (CUOG), así como 2 ETS realizadas por The Institute for Quality and Efficiency in Health (IQWIG) y SEOM, y las publicaciones de los resultados finales de dos ECA de fase III (PROSPER para enzalutamida y SPARTAN para apalutamida) que responden a la pregunta PICO. Cabe mencionar que ambos ECA han sido descritos detalladamente en el dictamen previo. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación mantiene la decisión del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 047-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019, al no contarse con argumentos técnicos que justifiquen la reconsideración del mismo.

Enzalutamida para adenocarcinoma de próstata metastásico en primera línea de tratamiento / Enzalutamide for metastatic prostate adenocarcinoma in first-line treatment

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: El cáncer de próstata es el segundo diagnóstico de cáncer más frecuente en hombres y la quinta causa principal de muerte en todo el mundo. El cáncer de próstata puede ser asintomático en la etapa inicial y, a menudo, tiene un curso indolente que puede requerir solo una vigilancia activa. Según las estimaciones de GLOBOCAN 2018, en 2018 se notificaron 1.276.106 nuevos casos de cáncer de próstata en todo el mundo, con una mayor prevalencia en los países desarrollados. Las diferencias en las tasas de incidencia en todo el mundo reflejan diferencias en el uso de pruebas de diagnóstico. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de próstata están estrechamente relacionadas con la edad y la incidencia más alta se observa en hombres de edad avanzada (> 65 años). Los hombres afroamericanos tienen las tasas de incidencia más altas y el tipo de cáncer de próstata más agresivo en comparación con los hombres blancos. Aún no hay evidencia sobre cómo prevenir el cáncer de próstata; sin embargo, Es posible reducir el riesgo limitando los alimentos ricos en grasas, aumentando la ingesta de verduras y frutas y realizando más ejercicio. Se recomienda encarecidamente la detección a los 45 años para hombres con antecedentes familiares y hombres afroamericanos. Las estadísticas actualizadas sobre la aparición y los resultados del cáncer de próstata, junto con una mejor comprensión de la etiología y los factores de riesgo causales, son esenciales para la prevención primaria de esta enfermedad. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: El comparador es considerado como el procedimiento con mayor probabilidad de ser reemplazado en la práctica clínica de la intervención solicitada enzalutamida, para lo cual el comparador actual acorde a las guías de tratamiento internacionales es abiraterona y docetaxel. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: No existe estudios que compare la eficacia de Enzalutamida Vs Abiraterona o Vs Docetaxel en relación a la sobrevida global o calidad de vida ganada. Los datos de sobrevida global en estudios contra placebo son similares para Enzalutamida y Abiraterona. Seguridad: El perfil de seguridad de Enzalutamida es similar al de abiraterona, sin embargo presenta ventajas con respecto a la terapia con Docetaxel. Conveniencia: Enzalutamida no requiere el uso concomitante de esteroides y al igual que abiraterona es uso por vía oral a diferencia de la terapia con docetaxel. COSTO: El costo de Enzalutamida es -3,205% mayor que la terapia con abiraterona y -126,928% en comparación con docetaxel.

Apalutamida (erleada®) en pacientes con cáncer de próstata refractario a la castración no metastásico / Apalutamide (erleada®) in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer entre los hombres a nivel mundial. La mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de curación es elevada. Se estima que sólo un 5% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagnóstico. El tratamiento establecido para el CP localizado se basa en el tratamiento del tumor primario mediante cirugía o radioterapia y la inhibición de la producción de testosterona mediante la castración.1,2 La terapia de deprivación androgénica (TDA) es aquella que produce niveles de testosterona en rango de castración (testosterona plasmática ≤50 ng/dL o 1,7 nmol/L). Las opciones terapéuticas para lograr la castración son: la orquiectomía quirúrgica o farmacológica a través del uso de agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (goserelin, triptorelin, leuprolide) o antagonistas (degarelix). La duración de la TDA en el tratamiento de la enfermedad localizada depende de la clasificación de riesgo definida por diferentes características clínico/patológicas. Sin embargo, muchos de los pacientes bajo tratamiento con TDA adyuvante o bajo tratamiento por una recaída bioquímica progresan a una situación denominada cáncer de próstata resistente a la castración. La resistencia en personas en tratamiento de deprivación androgénica continua se define como el ascenso progresivo del antígeno prostático específico (PSA, del inglés Prostate Specific Antigen), en presencia de niveles de testosterona total sérica menores de 50 ng/dl. 1,2 El tratamiento de estos pacientes depende del resultado de los estudios por imágenes convencionales (ej. tomografía computada, gammagrafía ósea, resonancia magnética). Los pacientes con enfermedad metastásica se benefician del tratamiento con terapias anti androgénicas o quimioterapia, con una mejora en la sobrevida general. Los pacientes sin evidencia de enfermedad metastásica mediante imágenes convencionales constituyen una población heterogénea donde se puede identificar un subgrupo con elevado riesgo en el desarrollo de metástasis y muerte por CP. Estos suelen presentar un tiempo de duplicación de los niveles plasmáticos del antígeno prostático especifico (TDPSA) elevado, utilizándose como valor de corte los 10 meses. Su tratamiento hasta el año 2018 era continuar con la TDA y/o la observación. Actualmente se encuentran autorizados tres inhibidores selectivos del receptor androgénico de segunda generación para su utilización en este contexto clínico: apalutamida, darolutamida (aún no disponible en nuestro país) y enzalutamida. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre apalutamida, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, políticas de cobertura y aspectos económicos del uso de apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración. MÉTODOS: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se buscó en Pubmed hasta el 5 de Mayo del 2021 con la siguiente estrategia de búsqueda: ((apalutamide [Supplementary Concept] OR apalutamide [tiab] OR Erleada [tiab] OR ARN-509 [tiab]) AND (Prostatic Neoplasms[Mesh] OR Prostate Cancer*[tiab] OR Prostate tumor*[tiab] OR Prostate neoplas*[tiab] OR Prostate carcinom*[tiab] OR Prostatic Cancer*[tiab] OR Prostatic neoplas*[tiab] OR Prostatic Carcinom*[tiab] OR Prostatic tumor*[tiab])). RESULTADOS: Evidencia Clínica: Un ensayo clínico aleatorizado evaluó el uso de apalutamida en pacientes con CPRCnm con progresión por PSA pero sin evidencia radiológica de metástasis (estudio SPARTAN; NCT01946204).8 En este estudio fueron enrolados pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis y muerte por CP definidos como un tiempo de duplicación de los niveles de PSA (TDPSA) menor a 10 meses. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir tratamiento de deprivación androgénica (TDA) con apalutamida o con placebo (n=1.207). Los pacientes enrolados continuaron en la rama de tratamiento asignada hasta la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente, toxicidad inaceptable o abandono. Los valores de PSA no se utilizaron para interrumpir el tratamiento. La mediana de edad fue de 74 años y el 26% de los sujetos eran mayores de 80 años. El 73% de los sujetos había recibido tratamiento previo con un antiandrógeno de primera generación (la mayoría con bicalutamida). La sobrevida libre de metástasis (SLM) fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la comprobación radiológica de metástasis a distancia confirmada mediante revisión independiente o la muerte por cualquier causa fue el objetivo principal del estudio. Dentro de los objetivos secundarios de eficacia incluyeron el tiempo hasta la aparición de metástasis, la sobrevida libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión sintomática, la sobrevida global (SG) y el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica. Se evaluó también el efecto en la calidad de vida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer en su versión próstata (FACT-P, del inglés Functional Assessment of Cancer Therapy ­ Prostate) y el instrumento genérico EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D, del inglés European Quality of Life-5 Dimensions). La mediana de tratamiento con apalutamida fue de 32,9 meses y del uso de placebo de 11,5 meses. Luego de una mediana de seguimiento de 20,3 meses, se observó en el grupo que recibió apalutamida un incremento en la SLM (40,5 versus 16,2 meses; HR 0,28; IC95%: 0,23 a 0,35). También se observó entre los pacientes que recibieron apalutamida un incremento en la SLP (HR 0,30; IC95%: 0,25 a 0,36) y en el tiempo hasta progresión sintomática (HR 0,45; IC95%: 0,32 a 0,63). Al momento de la realización del análisis primario los datos para evaluar la sobrevida global no eran lo suficientemente maduros. Sin embargo, en una reciente actualización (mediana de seguimiento de 41 meses) se observó un incremento en la tasa de sobrevida a 4 años (72,1 versus 64,7%; HR 0,75; IC95%: 0,59 a 0,96) y de la mediana de tiempo hasta la progresión sintomática (HR 0,57; IC95%: 0,44 a 0,73). No existieron diferencias en la medición de la calidad de vida a través de los cuestionarios EQ-5D y FACT-P para la puntuación total o cualquiera de las subescalas entre los sujetos a los que se añadió apalutamida a TDA frente a placebo con TDA. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración, la adición de apalutamida a la terapia de deprivación androgénica incrementa la sobrevida global y libre de enfermedad metastásica frente a la terapia de deprivación androgénica sola. Sin embargo, su utilización trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 (principalmente rash, pérdida de peso, caídas y fracturas). Evidencia de moderada calidad proveniente de comparaciones indirectas señalan que probablemente no habría diferencias al compararse con enzalutamida o darolutamida en la efectividad pero existiendo diferencias entre el perfil de toxicidad en detrimento de apalutamida. Las guías de práctica clínica y consensos relevados contemplan su utilización como una de las opciones junto a la enzalutamida o darolutamida sólo en pacientes en los cuales se demuestre que el tiempo de duplicación del antígeno prostático especifico es menor a 10 meses. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo efectividad de la apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico en nuestro país. Estudios realizados en otros países concluyen que su uso no fue considerado costo efectivo o representa un alto impacto presupuestario. En algunos de estos países, en su cobertura fue denegada por no ser costo efectiva, o sólo fue autorizada luego de una reducción en el precio de venta. Los resultados del AIP acumulado en los próximos tres años bajo esta perspectiva y considerando los supuestos asumidos, arrojan un incremento neto de AR$ 1.091.239.220,33, con un incremento importante sobre criterios de referencia considerados para el país a través de extrapolación para incorporación de nuevas tecnologías tomados de otros sistemas sanitarios. Los costos incrementales generados por la adquisición de apalutamida se ven parcialmente contrarrestados por el ahorro de los costos de los tratamientos subsecuentes en el escenario de referencia.

Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and advanced chronic kidney disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con la mejor terapia de soporte (MTS), para el tratamiento de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5; ERCA). El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia maligna más frecuente en los varones en el Perú. El CP resistente a la castración (CPRC) es una forma de CP avanzado que progresa tras la castración hormonal o quirúrgica. Los pacientes con CPRC tienen una alta tasa de enfermedad metastásica (CPRCm) al momento del diagnóstico, siendo las metástasis óseas las más frecuentes. En general, las metástasis óseas en los pacientes oncológicos tienen un gran impacto sobre la calidad de vida porque condiciona eventos óseos, tales como: fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Por ello, está ampliamente recomendado el uso de bifosfonatos de alta potencia (como el zoledronato) en los pacientes con CPRCm para la prevención de eventos óseos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con zoledronato de 4 mg como el único bifosfonato de alta potencia para el tratamiento de los pacientes con CPRCm. No obstante, no se recomienda el uso de zoledronato en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), un estado de daño renal definido como la presencia de una tasa de filtrado glomerular (TFG, expresada en ml/min/1.73m2) menor a 30 (estadio 4: TFG 15 - 29; y estadio 5: TFG < 15 o paciente en diálisis). Actualmente, EsSalud no cuenta con una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con CPRCm y contraindicación al uso de zoledronato. Así, frente al vacío terapéutico en los pacientes con CPRCm y ERCA, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que la mejor terapia de soporte (MTS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA),la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Urological Association (AUA), European Association of Urology (EAU), Cancer Care Ontario (CCO), Japanese Society of Medical Oncology (JSMO). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con la MTS, como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, en los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura identificó una GPC de NCCN, pero no se encontraron estudios primarios que hayan comparado denosumab vs. la MTS en la población de interés del presente dictamen. La GPC de la NCCN recomienda el uso de la MTS para todos los pacientes con CPRCm, mientras que brinda una recomendación en contra del uso de denosumab para la población de la pregunta PICO. Esta recomendación se basó en el estudio de Block et al., 2012, un ensayo clínico de un solo brazo que reportó que luego del uso de una dosis de denosumab de 60 mg, los pacientes con ERCA tendrían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia e hipofosfatemia; sin embargo, dadas las limitaciones del diseño estudio, dichos resultados se deben valorar con precaución. A pesar de las limitaciones del ensayo clínico de Block et al., 2012, sus resultados coinciden con lo reportado en múltiples estudios observacionales y reportes de caso; lo cual sugiere que el perfil de seguridad de denosumab sería desfavorable en el tratamiento de pacientes con CPRCm y ERCA. Aun así, con la evidencia disponible a la fecha, no es posible determinar un beneficio neto con denosumab, en comparación con la MTS, en la población de pacientes con CPRCm y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, considerando su alto costo, mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra una incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio en comparación con la MTS en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con las terapias incluidas dentro de la MTS (analgesia y radioterapia paliativas), la cual está recomendada en una GPC internacional. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA.

Eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico / Efficacy and safety of apalutamide and enzalutamide in adult patients diagnosed with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. El cáncer de próstata es el segundo cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo. En el Perú, el cáncer de próstata es la primera causa de muerte por cáncer en hombres. En el contexto del Seguro Social de Salud del Perú (EsSalud), en el 2018 se diagnosticaron 3,408 casos nuevos de cáncer de próstata. Según la European Association of Urology, el cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) consiste en la progresión bioquímica de la enfermedad durante la ADT continua (definido como 3 elevaciones consecutivas de PSA, con una semana de diferencia, lo que resulta en dos aumentos del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2ng/mL), con niveles de testosterona < 50 ng/mL o 1.7 nmol/L (niveles de castración), y la ausencia de enfermedad metastásica en los estudios de imágenes. En varones con CPRCnm, el tiempo de duplicación de PSA se ha asociado con el desarrollo de la metástasis ósea. Así, algunos autores manifiestan que los pacientes con tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses se encuentran en alto riesgo de progresión rápida. Para este grupo de pacientes, el objetivo del tratamiento es retrasar el desarrollo de la metástasis ósea, ya que éstas están asociadas con dolor, fractura patológica y compresión de la médula espinal. En EsSalud, los pacientes con CPRCnm en riesgo de desarrollar metástasis (definido como tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses) son tratados con la ADT continua. Sin embargo, los especialistas han solicitado la evaluación de uso de apalutamida o enzalutamida, manifestando que estos fármacos, en combinación con la ADT, podrían retrasar el desarrollo de la metástasis, mejorar la calidad de vida y, posiblemente, prolongar la sobrevida global en estos pacientes, en comparación con el uso de la ADT sola. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. A continuación, se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S7, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: Apalutamida y enzalutamida para su uso en pacientes con CPRCnm y alto riesgo de metástasis (definido como tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses) son medicamentos que, a la fecha, han demostrado mejorar la sobrevida libre de metástasis, pero no la sobrevida global y la calidad de vida de los pacientes que padecen esta condición. En ese sentido surge la interrogante de si la SLM es un desenlace adecuado para sustituir un desenlace clínico final y si tiene la capacidad de predecir un beneficio clínico para los pacientes. Al respecto, se realizó una búsqueda adicional de literatura para encontrar meta-análisis de ECA que hayan evaluado la validez de la SLM como desenlace subrogado de sobrevida global o calidad de vida, sin embargo, no se identificaron estudios que permitieran corroborar que la SLM prediga un beneficio clínico en pacientes con CPRCnm. En consecuencia, la importancia clínica de la SLM en pacientes con CPRCnm es cuestionable ya que este es un desenlace que no es percibido directamente por los pacientes ni tampoco ha sido correlacionado con desenlaces de relevancia clínica. Esto es aún más preocupante, ya que la evidencia muestra que apalutamida y enzalutamida están asociados con eventos adversos significativos, con un riesgo de mortalidad debido a EA 5 veces mayor en el grupo de apalutamida y enzalutamida que en el grupo placebo. Además, llama la atención que, dado que el propósito de ambos medicamentos es retrasar el desarrollo de la metástasis y, por lo tanto, el dolor y las fracturas óseas que resultan de la metástasis ósea, estos no solo no mostraron retrasar el deterioro de la calidad de vida, sino que también aumentaron significativamente el riesgo de fracturas óseas en comparación con el placebo. Con esto, no es posible identificar un beneficio neto con apalutamida o enzalutamida, en comparación con el placebo, aún más en vista de un mayor riesgo de mortalidad debido a EA y de EA lo suficientemente severos como para discontinuar el tratamiento en una condición clínica que generalmente es asintomática. Además, cabe resaltar que algunas de las GPC identificadas en la presente evaluación continúan recomendando el uso de ADT en nuestra población de interés, a pesar de la autorización de comercialización de apalutamida y enzalutamida para esta condición clínica. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de apalutamida ni de enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de CPRCnm, con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses.

Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia / Abiraterone for castration-resistant metastatic prostate cancer in patients with prior chemotherapy use

CONTEXTO: Estimativas do INCA demonstram que o câncer de próstata é o mais incidente entre homens em todas as regiões do país, com risco estimado de 66,12 casos novos a cada 100 mil homens em 2018. Para pacientes com mCRPC, cuja doença progride após o tratamento convencional de primeira linha (usalmente docetaxel), o esquema abiraterona/prednisona é uma alternativa de crescente aceitação. Esta terapia tem demonstrado o potencial de reduzir sintomas e prolongar sobrevida em pacientes com mCRPC, porém não se encontra atualmente disponível no SUS. TECNOLOGIA: Acetato de abiraterona. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada revisão sistemática da literatura, com buscas no PubMed, Cochrane CENTRAL e Embase, sem restrição de data. O Foram incluídos dois ensaios clínicos na revisão sistemática e metanálise, com um total de 1409 pacientes (940 na abiraterona e 469 no placebo). A sobrevida global dos pacientes que receberam abiraterona foi significantemente maior com em relação àqueles que receberam placebo (HR= 0,65, IC95% 0,55-0,76; I2= 0%). Comparada ao placebo, a abiraterona prolongou significativamente o tempo de progressão do PSA. Não houve diferença significativa em termos de eventos adversos, comparando abiraterona com placebo. A qualidade metodológica foi considerada moderada em um dos ECRs incluídos (devido a falta de clareza na descrição de alguns elementos do protocolo), e boa no outro estudo. Não houve evidência de heterogeneidade significativa dos resultados. Cabe destacar, como potencial limitação, que a redução dos riscos relativos não se traduz, neste caso, em benefício absoluto de grande magnitude, devido a curta sobrevida global observada na população com mCRPC. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A abiraterona ocasionou o ganho de 0,88 QALY e 1,43 anos de vida ganhos, enquanto que estes valores no placebo foram de 0,67 e 1,08, respectivamente (ambos já ajustados pela taxa de desconto). O custo total na estratégia abiraterona foi de cerca de R$ 44 mil, enquanto que no placebo o total foi de aproximadamente R$ 2 mil. As relações de custoefetividade incremental foram de R$ 197.956 por QALY e R$ 120.540 por ano de vida ganho. Em nenhuma das análises de sensibilidade univariadas ­ onde foram variados o parâmetro de efetividade, valores de utilidade e custos ­ os valores ficaram abaixo de R$ 100.000 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a estimativa principal foi de custo global anual próximo a 190 milhões de reais, com impacto cumulativo em 5 anos de 939 milhões de reais. Na análise de sensibilidade, foram observados valores de 223 milhões de reais no cenário mais otimista, e acima de 2 bilhões no cenário mais pessimista. A variável de maior impacto nos resultados foi o custo do tratamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A metanálise dos dois ensaios clínicos disponíveis na literatura mostra que a abiraterona é mais efetiva que o placebo em pacientes com câncer de próstata resistente à castração, após progressão da doença. O benefício em termos absolutos, porém, é de aumento de sobrevida global inferior a quatro meses. A análise de custo-efetividade mostrou uma relação incremental bastante alta, próxima de R$ 200 mil para o desfecho de QALY, e R$ 120 mil para anos de vida ganho. No impacto orçamentário, as cifras são elevadas, com impacto previsto acima de 900 milhões de reais em 5 anos, e se mantém próximas a R$ 450 milhões mesmo no cenário alternativo com parâmetros mais conservadores. DECISÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abrilde 2019, recomendou a incorporação da abiraterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata metastático resistente a castração (mCRPC) que receberam terapia antineoplásica prévia com docetaxel conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. A matéria foi disponibilizada para consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 26/2019 entre os dias 09/05/2019 a 28/05/2019. Foram recebidas 20 contribuições técnico-científicas e 25 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação da Consulta Pública conclui-se que a maioria das contribuições concordou com a incorporação da Abiraterona pelo SUS para o tratamento do Câncer de próstata metastático resistente à castração após uso de docetaxel. Entende-se que as argumentações reforçaram a recomendação inicial de incorporação sugerida pela CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/06/2019 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração, em pacientes com uso prévio de quimioterapia, conforme a Assistência Oncológica no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 453/2019. DECISÃO: Incorporar a abiraterona para o câncer de próstata metastático resistente à castração de pacientes com uso prévio de quimioterapia, conforme a Assistência oncológica no SUS, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 147, em 25 de julho de 2019.

Acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração / Cyproterone acetate in patients with castration-resistant prostate adenocarcinoma

CONTEXTO: No Brasil, o câncer de próstata apresenta a maior incidência entre as neoplasias em homens, excluindo-se os tumores de pele não-melanoma, com estimativa de 68.220 novos casos entre 2018 e 2019. Existe uma tendência de aumento na incidência, decorrente do envelhecimento da população e do diagnóstico precoce. O câncer de próstata avançado é definido como aquele tipo em que no momento do diagnóstico já há presença de metástase ou quando há recidiva após tratamento primário curativo. A base do tratamento nesses casos é a castração, seja ela cirúrgica (orquiectomia bilateral) ou hormonal (agonistas ou antagonistas de GnRH/LHRH). Quando associada a um antiandrogênio é dita castração máxima. O câncer de próstata resistente à castração é definido como a progressão bioquímica (aumento de PSA) ou radiológica em pacientes com níveis de testosterona abaixo de 50ng/ml, alcançados seja com castração hormonal ou cirúrgica. Desenvolve-se em cerca de 10-20% dos pacientes submetidos à castração. O tratamento desses pacientes é complexo devido à diversidade de tratamentos, com diferentes taxas de resposta e perfil de efeitos adversos. Complica a escolha terapêutica o fato de que nem sempre existem evidências de qualidade que comparem as diferentes alternativas. Apesar da escassez de evidência de qualidade, nessa situação recomenda-se manter o nível de testosterona abaixo de 50ng/ml (seja com orquiectomia ou hormonioterapia) para evitar uma progressão mais acelerada. As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Adenocarcinoma de Próstata do Ministério da Saúde recomendam a quimioterapia com docetaxel e prednisona para pacientes com doença metastática avançada refratária à castração em pacientes sintomáticos e não recomenda o uso da ciproterona. Ainda, há sugestão na literatura de que a ciproterona esteja associada a uma menor sobrevida. A solicitação deste relatório de avaliação de tecnologia em saúde visa responder a uma demanda judicial para a incorporação da ciproterona no SUS para esse subgrupo de pacientes. TECNOLOGIA: Acetato de ciproterona. PERGUNTA: em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração, seja cirúrgica ou hormonal, o tratamento com acetato de ciproterona é eficaz e seguro no aumento da sobrevida e qualidade de vida quando comparado às alternativas disponíveis. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: foi conduzida uma busca na literatura para identificar revisões sistemáticas, com ou sem metanálise, e ensaios clínicos que tenham avaliado efetividade e segurança da ciproterona nesse subgrupo de pacientes. Os desfechos pesquisados foram sobrevida e qualidade de vida e a busca não foi restringida por comparador nem por tempo. Encontramos dois estudos publicados mostrando inferioridade da ciproterona no tratamento de pacientes com adenocarcinoma de próstata refratário à castração. Apesar disso, nenhum deles utilizou como comparador estratégias terapêuticas atualmente recomendadas por diretrizes internacionais e pelas diretrizes do Ministério da Saúde (este recomenda o uso do quimioterápico docetaxel). Somado a isso, os estudos encontrados são de muito baixa qualidade. Portanto, consideramos que não há evidência que permita concluir sobre a efetividade da ciproterona nesse subgrupo de pacientes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Pela falta de evidência de efetividade da tecnologia, não foi realizado análise econômica. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Não foi realizada uma Análise de Impacto Orçamentário (AIO), mas uma estimativa de custo, considerando apenas o valor mínimo do medicamento, que demonstrou que a ciproterona alcança um custo anual total que pode variar de R$ 29.577.600,00 a R$ 88.732.800,00, dependendo da dose de 100 a 300 mg diários. O cálculo foi realizado considerando um tratamento de 30 dias para uma população de aproximadamente 13.000 pacientes/ano. DISCUSSÃO: Após busca sistemática da literatura, encontramos evidência de muito baixa qualidade mostrando inferioridade da ciproterona em monoterapia no tratamento de pacientes com adenocarcinoma de próstata refratário à castração. Ainda, nenhum desses estudos utilizou como comparador as estratégias terapêuticas atuais recomendas pelo Ministério da Saúde (este recomenda o uso do quimioterápico docetaxel) e por diretrizes internacionais. Portanto, consideramos que não há evidência que permita concluir sobre a efetividade da ciproterona nessa população de pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: a CONITEC, em sua 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração. Considerou-se que não há evidência científica para embasar a utilização do medicamento na indicação proposta que o seu uso, nas condições demandadas, pode ocasionar riscos aos pacientes. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião do plenário do dia três de abril de 2019 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração. DECISÃO: Não incorporar o acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 25, publicada no Diário Oficial da União n° 77, seção 1, página 144, em 23 de abril de 2019.

Acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração / Cyproterone acetate in patients with castration resistant prostate adenocarcinoma

CONTEXTO: No Brasil, o câncer de próstata apresenta a maior incidência entre as neoplasias em homens, excluindo-se os tumores de pele não-melanoma, com estimativa de 68.220 novos casos entre 2018 e 2019. Existe uma tendência de aumento na incidência, decorrente do envelhecimento da população e do diagnóstico precoce. O câncer de próstata avançado é definido como aquele tipo em que no momento do diagnóstico já há presença de metástase ou quando há recidiva após tratamento primário curativo. A base do tratamento nesses casos é a castração, seja ela cirúrgica (orquiectomia bilateral) ou hormonal (agonistas ou antagonistas de GnRH/LHRH). Quando associada a um antiandrogênio é dita castração máxima. O câncer de próstata resistente à castração é definido como a progressão bioquímica (aumento de PSA) ou radiológica em pacientes com níveis de testosterona abaixo de 50ng/ml, alcançados seja com castração hormonal ou cirúrgica. Desenvolve-se em cerca de 10-20% dos pacientes submetidos à castração. O tratamento desses pacientes é complexo devido à diversidade de tratamentos, com diferentes taxas de resposta e perfil de efeitos adversos. Complica a escolha terapêutica o fato de que nem sempre existem evidências de qualidade que comparem as diferentes alternativas. Apesar da escassez de evidência de qualidade, nessa situação recomenda-se manter o nível de testosterona abaixo de 50ng/ml (seja com orquiectomia ou hormonioterapia) para evitar uma progressão mais acelerada. As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Adenocarcinoma de Próstata do Ministério da Saúde recomendam a quimioterapia com docetaxel e prednisona para pacientes com doença metastática avançada refratária à castração em pacientes sintomáticos e não recomenda o uso da ciproterona. Ainda, há sugestão na literatura de que a ciproterona esteja associada a uma menor sobrevida. A solicitação deste relatório de avaliação de tecnologia em saúde visa responder a uma demanda judicial para a incorporação da ciproterona no SUS para esse subgrupo de pacientes. TECNOLOGIA: Acetato de ciproterona. PERGUNTA: em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração, seja cirúrgica ou hormonal, o tratamento com acetato de ciproterona é eficaz e seguro no aumento da sobrevida e qualidade de vida quando comparado às alternativas disponíveis. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: foi conduzida uma busca na literatura para identificar revisões sistemáticas, com ou sem metanálise, e ensaios clínicos que tenham avaliado efetividade e segurança da ciproterona nesse subgrupo de pacientes. Os desfechos pesquisados foram sobrevida e qualidade de vida e a busca não foi restringida por comparador nem por tempo. Encontramos dois estudos publicados mostrando inferioridade da ciproterona no tratamento de pacientes com adenocarcinoma de próstata refratário à castração. Apesar disso, nenhum deles utilizou como comparador estratégias terapêuticas atualmente recomendadas por diretrizes internacionais e pelas diretrizes do Ministério da Saúde (este recomenda o uso do quimioterápico docetaxel). Somado a isso, os estudos encontrados são de muito baixa qualidade. Portanto, consideramos que não há evidência que permita concluir sobre a efetividade da ciproterona nesse subgrupo de pacientes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Pela falta de evidência de efetividade da tecnologia, não foi realizado análise econômica. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Não foi realizada uma Análise de Impacto Orçamentário (AIO), mas uma estimativa de custo, considerando apenas o valor mínimo do medicamento, que demonstrou que a ciproterona alcança um custo anual total que pode variar de R$ 29.577.600,00 a R$ 88.732.800,00, dependendo da dose de 100 a 300 mg diários. O cálculo foi realizado considerando um tratamento de 30 dias para uma população de aproximadamente 13.000 pacientes/ano. DISCUSSÃO: Após busca sistemática da literatura, encontramos evidência de muito baixa qualidade mostrando inferioridade da ciproterona em monoterapia no tratamento de pacientes com adenocarcinoma de próstata refratário à castração. Ainda, nenhum desses estudos utilizou como comparador as estratégias terapêuticas atuais recomendas pelo Ministério da Saúde (este recomenda o uso do quimioterápico docetaxel) e por diretrizes internacionais. Portanto, consideramos que não há evidência que permita concluir sobre a efetividade da ciproterona nessa população de pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: a CONITEC, em sua 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração. Considerou-se que não há evidência científica para embasar a utilização do medicamento na indicação proposta que o seu uso, nas condições demandadas, pode ocasionar riscos aos pacientes. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 11/2019 entre os dias 28/02/2019 e 19/03/2019. Apenas uma contribuição técnico-científica foi avaliada, sendo as demais excluídas por não estarem relacionadas ao tema. Foi considerado que a contribuição não apresentou informações adicionais. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião do plenário do dia três de abril de 2019 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração. DECISÃO: Não incorporar o acetato de ciproterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata resistente à castração, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 25, publicada no Diário Oficial da União n° 77, seção 1, página 144, em 23 de abril de 2019.

Eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa / Efficacy and safety of abiraterone acetate or enzalutamide in patients with castration-resistant visceral metastatic prostate cancer with progression to prior chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente entre hombres a nivel mundial. El estadiaje clínico de la enfermedad se basa en la clasificación TNM (T: tumor, N: compromiso ganglionar, y M: metástasis), que en estadios avanzados, pueden invadir estructuras adyacentes o tener metástasis a distancia a nivel óseo o visceral como pulmón, hígado, pleura o glándula suprarrenal. El tratamiento sistémico se basa en la terapia de deprivación de andrógenos. Sin embargo, cuando la enfermedad progresa se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) y puede presentar metástasis al esqueleto óseo y a estructuras viscerales.  El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con docetaxel y mitoxantrona que pueden ser usados como agentes quimioterapéuticos en pacientes con CPRC metastásico. Además, se dispone de acetato de abiraterona que fue aprobado para uso en EsSalud en pacientes con CPRC metastásico excluyendo a aquellos con metástasis viscerales, por lo cual es necesario evaluar si existen otras opciones que puedan ser utilizadas en el tratamiento de estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida, en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. TECNOLOGÍAS SANITARIAS DE INTERÉS: Acetato de Abiraterona o Enzalutamida: Los aspectos generales de acetato de abiraterona se describen con mayor detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 036-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2016. Se describen las características más relevantes de la tecnología sanitaria de interés. Acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20- liasa (CYP17) que interviene en la síntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales reduciendo la concentración sérica de testosterona y otros andrógenos hasta niveles inferiores a los obtenidos con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o con orquiectomía (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura biomédica para evaluar la eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. Previamente, para describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA en Estados Unidos, EMA en Europa, y DIGEMID en Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de enzalutamida o acetato de abiraterona comparados con la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. En la presente sinopsis se reporta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión; no obstante, a la fecha no se ha publicado un ECA acerca de las tecnologías evaluadas que incluya a la población de interés. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencia que compare directamente a abiraterona y enzalutamida, por lo que, no se puede establecer la superioridad a favor de unas de las dos tecnologías. Tres GPC identificadas (EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG 2019, ESMO 2015, ASCO 2014) consideran a abiraterona o enzalutamida como alternativas de tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. La guía de la NCCN brinda recomendaciones a favor de ambas tecnologías evaluadas para la población de la pregunta PICO de interés. Ninguna de las GPC pone por encima a alguna de las tecnologías evaluadas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en considerar que tanto abiraterona como enzalutamida son una alternativa de tratamiento en pacientes con CPRC metastásico que han progresado a la quimioterapia. Así la ETS de CADTH menciona que abiraterona es el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes, además que tanto abiraterona como enzalutamida tienen el mismo precio y similar eficacia, por lo que existiría una diferencia mínima en la costoefectividad incremental a favor de enzalutamida que puede ser modificada hacia una u otra por cambios en el precio de la tecnología. Lo anterior es importante, debido a la diferencia de precios que tienen las tecnologías en el Perú y que favorecería a abiraterona (aun sumando el precio mínimo que tiene prednisona) cuyo precio es diez veces menor que enzalutamia. Por su parte el NICE recomienda a abiraterona y enzalutamida en pacientes con CPRC metastásico que han progresado durante o después de un régimen de quimioterapia a base de docetaxel solo si el fabricante aplica un descuento al precio del medicamento. Ninguna de las ETS descrita establece recomendaciones específicas para los pacientes con CPRC metastásico visceral que han progresado a la quimioterapia. La evidencia más cercana sobre el uso de abiraterona en la población incluida en la pregunta PICO del presente dictamen, es el ECA COU-AA-301, el cual incluyó un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. El análisis por subgrupos dentro de un análisis interino que se realizó en el estudio COU-AA-301 y AFFIRM, reporta que solo abiraterona (COU-AA-301) obtuvo una reducción significativa en la tasa de riesgo instantánea para muerte en pacientes portadores de metástasis visceral desde el reclutamiento. Ninguno de los estudios reportó resultados de otros desenlaces para el subgrupo de pacientes que forman parte de la pregunta PICO de interés. En consecuencia, la evidencia proveniente del análisis por subgrupos (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) del estudio COU-AA-301, sugiere que existiría un beneficio neto por parte de abiraterona, en nuestra población de interés. Asimismo, se debe tener la información presentada en la RS de De Nunzio et al. donde a partir de las notificaciones europeas de eventos adversos se encontró un mayor porcentaje de eventos adversos que fueron fatales en el grupo de pacientes que recibió enzalutamida (18 %) vs. abiraterona (14 %), lo cual genera incertidumbre acerca del balance riesgo-beneficio de enzalutamida. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso fuera del petitorio de acetato de abiraterona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa, según lo establecido en el Anexo N° 1. No se aprueba el uso de enzalutamida para la condición clínica en mención. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Acetato de abiraterona en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración / Abiraterone acetate in prostate cancer metastatic castration-resistant

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de mCPRC. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Los componentes de la pregunta PICO fueron P: pacientes con mCPRC; I: AA+PRE; C: placebo (PL) + PRE, ENZ; O: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, retraso en inicio de quimioterapia, calidad de vida y eventos adversos (EA). Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) de ECAs, con o sin meta-análisis (MA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs, y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó una RS, dos ECAs informados en catorce publicaciones, siete ETS, dos GPC y una EE que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: -El tratamiento con AA+PRE en pre-Qx y post-Qx mostró ser más eficaz que PL+PRE, aumentando ≈4 meses la sobrevida y retrasando la progresión de la enfermedad, el deterioro de la calidad de vida y la progresión del dolor. En pre-Qx, se observó un incremento del riesgo de EA graves, mientras que en post-Qx se presentó mayor riesgo de EA asociados con niveles elevados de mineralocorticoides. ENZ se asoció con una eficacia similar a AA+PRE, pero produjo un menor riesgo de progresión de la enfermedad; -Las ETS incluidas muestran decisiones discordantes respecto a la cobertura de AA, mientras que un análisis de impacto presupuestal realizado en Perú recomienda evaluar la inclusión del medicamento dependiendo de la aprobación de un requerimiento presupuestal adicional; -Ambas GPC incluidas recomiendan el uso de AA+PRE en mCPRC, sin preferencia sobre otros medicamentos, incluido enzalutamida; -La RS fue considerada como nivel de confianza críticamente bajo. Los ECA presentaron bajo riesgo de sesgo. Las GPC obtuvieron una valoración global de calidad del 79,5% y 75,5%.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report on the available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con CP metastásico resistente a castración en segunda línea de tratamiento. Esta condición de salud cuenta con cobertura GES hasta el tratamiento de primera línea de este subgrupo de pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. El Cáncer de Próstata (CP) es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, que frecuentemente no evolucionan a cánceres agresivos, y que además son detectados a través del tamizaje de antígeno prostático. Una fracción de estos cánceres progresa con metástasis, reduciendo bruscamente su sobrevida. El CP se observa mayoritariamente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia en Chile es de 52,4 por 100.000, siendo además la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: : Abiraterona: El acetato de abiraterona es un Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (hormonas masculinas). Enzalutamida: Es un potente inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que bloquea varios pasos en la vía de señalización del receptor de andrógenos sobreexpresado en el cáncer de próstata. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Abiraterona: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de abiraterona en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia usar abiraterona comprado con placebo disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de abiraterona en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos como tratamiento de primera línea. De acuerdo a esta evidencia tratar con abiraterona comparado con tratar bicalutamida podría ser más efectiva en prolongar la sobrevida libre de enfermedad, sin embargo podría tener más efectos adversos severos. No se pudo estimar el efecto sobre la mortalidad, dado que no se reportaron los datos. Enzalutamida: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de enzalutamida en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia se observó que usar enzalutamida disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de enzalutamida en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose 2 ensayos controlados aleatorizados que comparaban ambos fármacos como tratamiento de primera línea (sin quimioterapia previa). De acuerdo a esta evidencian no está claro si existen diferencias entre enzalutamida y bicalutamida en relación a la mortalidad, por otro lado enzalutamida podría tener más efectos adversos que bicalutamida. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En pacientes con CPMRC que ya han recibido un régimen de quimioterapia basado en docetaxel de manera previa, la alternativa terapéutica a la abiraterona y la enzalutamida sería cabazitaxel, aunque éste no ha sido solicitado para su cobertura. De manera adicional, la mitoxantrona es también una alternativa para estos pacientes, aunque su uso es infrecuente en la práctica clínica, dado que es una tecnología muy antigua, y no cuenta con indicación para CP en Chile. Sin embargo, cabazitaxel demostró su eficacia comparativa para esta población al compararse con mitoxantrona en esta población (13). En el caso de abiraterona y enzalutamida, los comparadores utilizados en los estudios clínicos para demostrar eficacia fueron placebo en ambos casos, publicados en 2011 y 2012, respectivamente. En los casos donde existan metástasis óseas, se puede también considerar el uso de radioterapia (Radium 223) para aliviar los dolores asociados a estos sitios de metástasis, lo cual comúnmente se adiciona a alguna de las terapias anti andrógenas. Actualmente, la cobertura GES incluye el tratamiento con docetaxel para pacientes con CPMRC, pero no se incorpora la cobertura de los pacientes que su enfermedad ha progresado después de éste. La canasta específica del CPMRC incorpora bicalutamida y flutamida, pero existen dudas sobre el uso de estos tratamientos en pacientes que han progresado después de quimioterapia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para abiraterona, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para enzalutamida, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad y eficacia de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración que han progresado a quimioterapia a base de docetaxel / Safety and efficacy of abiraterone acetate in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer who have progressed to docetaxel-based chemotherapy

A nivel mundial, el cáncer de próstata es el segundo cáncer más común para hombres. En el 2012, se estimó una prevalencia de los últimos 5 años de cerca de 4 millones de pacientes diagnosticados con cáncer de próstata entre el total de la población mundial de hombres. En el cáncer de próstata, el crecimiento de las células cancerígenas está usualmente mediado por andrógenos (e.g., testosterona). Es por ello, que uno de los tratamientos más comunes para este tipo de cáncer es la disminución de los niveles de andrógenos a través de la castración, ya sea quirúrgica u hormonalmente. Sin embargo, muchas veces el cáncer de próstata metastásico se vuelve resistente a la castración. El cáncer de próstata metastásico resistente a castración representa una forma letal de esta enfermedad teniendo opciones limitadas de tratamiento y un tiempo medio de sobrevida menor a dos años. Alrededor del 10% al 20% de hombres con cáncer de próstata debuta con enfermedad metastásica. -\tEsSalud en la actualidad cuenta con docetaxel como alternativa quimioterapéutica, la cual ha probado beneficios en la sobrevida global comparado con otros tratamientos quimioterapéuticos. Sin embargo, algunos pacientes, como los considerados en la evaluación del presente dictamen, progresan a pesar de haber recibido quimioterapia a base de docetaxel. El acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la biosíntesis de andrógeno, bloquea irreversiblemente el citocromo P17 (enzima comprometida en la producción de la testosterona) por ello se suspende la síntesis de andrógenos por la glándula ad renal, tejido prostático y tumor prostático. La presente evaluación de tecnología recoge la evidencia publicada hasta mayo del 2016 con relación a la eficacia y seguridad del uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes que han progresado a quimioterapia a base de docetaxel. La evidencia incluida en el presente dictamen proviene de cuatro guías de práctica clínica: ESMO publicada en el 2015, NCCN actualizada al 2016, ASCO y COO publicada en el 2014 y AUA actualizada al 2015. Asimismo, se incluyen dos evaluaciones de tecnologías sanitarias, una realizada por SMC en el 2012 y otra por NICE el mismo año. Por último, se incluyen dos ensayos clínicos de fase III, el COU-AA-301 publicado en el año 2012 y el ensayo publicado por Sun Y et al. 2016. Las recomendaciones de las cuatro guías y las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias consideradas en el presente dictamen, guardan consistencia en relación al uso de acetato de abiraterona. La evidencia considerada en este documento se basa en los resultados del ensayo COU-AA-301, un ensayo clínico de fase III, multinacional, doble ciego y controlado. con placebo, en el cual se demuestran diferencias significativas con relación a la sobrevida global, la calidad de vida y la disminución del dolor; los eventos adversos son similares para los pacientes que reciben acetato de abiraterona más prednisona en comparación a los que reciben prednisona sola, aunque existe un mayor porcentaje de eventos asociados a la elevación de los niveles de mineralocorticoides. Debido a la baja ganancia de sobrevida global, la relación riesgo/beneficio no se precisa de forma clara y esa falta de precisión más el elevado costo del tratamiento, hacen que en un futuro sea necesario una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, y así poder complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba por el periodo de dos años, el uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración en pacientes que han progresado a un solo régimen de quimioterapia a base de docetaxel; entendiendo la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que permita completar la decisión de este dictamen preliminar.(AU)

Seguridad y eficacia de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración sin quimioterapia previa / Safety and efficacy of abiraterone acetate in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer without prior chemotherapy

A nivel mundial el cáncer de próstata es el segundo más común entre las personas de sexo masculino. En el año 2012, se estimó una prevalencia de los últimos cinco años de cerca de cuatro millones de pacientes diagnosticados con cáncer de próstata entre el total de la población mundial de hombres. En el Perú, la Dirección General de Epidemiología a través del Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica reportó que el cáncer de próstata representa alrededor del 5.8% del total de cáncer en el Perú. -\tEl cáncer de próstata metastásico resistente a castración representa una forma letal de esta enfermedad, teniendo opciones limitadas de tratamiento y un tiempo medio de sobrevida menor a dos años. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta en la actualidad con prednisona y docetaxel como alternativas de tratamiento. Sin embargo, existen algunos pacientes, como los considerados en la presente pregunta PICO, en quienes la quimioterapia aún no se encuentra clínicamente indicada. El acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la biosíntesis de andrógeno, bloquea irreversiblemente el citocromo P17 (enzima comprometida en la producción de la testosterona) por ello se suspende la síntesis de andrógenos por la glándula adrenal, tejido prostático y tumor prostático. En el presente dictamen se incluye la búsqueda realizada, sintetizada y evaluada con respecto al uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes sin quimioterapia previa. Así, se incluyeron cuatro guías de práctica clínica, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y un ensayo clínico de fase III.\tToda la evidencia incluida se basa en el ensayo clínico de fase III (i.e., COU-AA-302) el cual ha demostrado beneficio en relación a la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión, el retraso de inicio de quimioterapia, la calidad de vida y eventos adversos tolerables para el grupo de acetato de abiraterona en combinación con prednisona en relación al grupo placebo. Por lo tanto, la evidencia encontrada es homogénea y consistente al recomendar el uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona como una alternativa de tratamiento para pacientes asintomáticos o con síntomas leves, sin quimioterapia previa, con dicha condición. Sin embargo, el efecto en el aumento de la mediana de la sobrevida es pequeño, inclusive superponiéndose ligeramente sus rangos intercuartiles. Asimismo, se evidencia un aumento en la proporción de los eventos adversos de grado de severidad 3-4. Por lo tanto, la relación riesgo-beneficio no se precisa de forma clara y esa falta de precisión en conjunto con el elevado costo del tratamiento, hacen que sea necesario realizar una evaluación. de costo efectividad contextualizada al nivel local que permita en un futuro, complementar la decisión del presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba por el periodo de dos años, el uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración en pacientes sin quimioterapia previa; entendiendo la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que permita complementar la decisión de este dictamen preliminar.(AU)

Informe de adopción de ETS: abiraterona para cáncer de próstata / ETS adoption report: abiraterone for prostate cancer

El uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes sin quimioterapia previa, es un tratamiento alternativo a la quimioterapia que ha probado beneficio en la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión, el retraso de uso de quimioterapia, la calidad de vida y eventos adversos similares a los obtenidos con el tratamiento a base de prednisona sola. El uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes que han progresado a un solo régimen de quimioterapia a base de docetaxel., es un tratamiento que, en comparación con prednisona sola, ha probado tener beneficio en la sobrevida global, mejora en la calidad de vida y eventos adversos tolerables. Se recomienda la cobertura del medicamento acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes sin quimioterapia previa, bajo la modalidad de cobertura con restricciones y cobertura con generación de evidencia. Se recomienda la cobertura del medicamento acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes que han progresado a un solo régimen de quimioterapia a base de docetaxel, bajo la modalidad de cobertura con restricciones y cobertura con generación de evidencia.(AU)

Protocolo de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Acetato de Abiraterona en el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin quimioterapia previa / Protocol of rapid evaluation of technology on safety and effectiveness of the use of Abiraterone Acetate in the treatment of metastatic prostate cancer resistant to castration without prior chemotherapy

El cáncer constituye un problema de salud pública a nivel mundial, en la región de las Américas y en nuestro país, por su alta mortalidad como por la discapacidad que produce. El Estado Peruano ha declarado de interés nacional la atención integral del cáncer y el mejoramiento del acceso a los servicios oncológicos poniendo en marcha en Noviembre del año 2012 el Plan Nacional para la Atención Integral del Cáncer y Mejoramiento del Acceso a los Servicios Oncológicos del Perú denominado Plan Esperanza (D.S. N° 009-2012-SA). El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita la evaluación de la tecnología sanitaria acetato de abiraterona como tratamiento en hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada, la cual a su vez fue solicitada Hospital Nacional Hipólito Unánue, a raíz de un caso. Luego de una primera revisión, se determina que la tecnología acetato de abiraterona, comercializada en el Perú como Zytiga 250 mg, supera la tolerancia al riesgo para evaluación de tecnologías sanitarias en el Seguro Integral de Salud, por lo se consideró sea evaluada por el área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en el SIS Central.(AU)

Cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con fracaso a docetaxel / Cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer not responding to docetaxel

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es la neoplasia maligna no cutánea más frecuente en varones. En estadíos tempranos el tratamiento es quirúrgico y radioterapéutico mientras que si la enfermedad está localmente avanzada o hay metástasis los pacientes son tratados con terapia anti-androgénica. En caso de que exista progresión luego de recibir dicha terapia, se denomina cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCM). El docetaxel es la terapia estándar para el CPRCM. Para aquellos pacientes que presentan progresión luego de haber recibido docetaxel, se han desarrollado fármacos como cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida, una técnica basada en leucoaféresis llamada sipuleucel-T y un radiofármaco denominado radium-223. Para el presente documento se analizarán únicamente fármacos antiandrógenos o quimioterápicos. Se postula el uso de cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida para el tratamiento de CPRCM que progresa luego de haber recibido docetaxel dado que podría aumentar la sobrevida global. TECNOLOGÍA: El cabazitaxel es un fármaco antineoplásico que pertenece la familia de los taxanos. Se administra por vía endovenosa en seis ciclos. La abiraterona es un inhibidor de andrógenos que se administra por vía oral. La enzalutamida es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que reduce la proliferación de células neoplásicas prostáticas que se administra por vía oral. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de cabazitaxel, enzalutamida y abiraterona en cáncer de próstata resistente a la castración metastásico con fracaso al docetaxel. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente documento se incluyeron una RS, cuatro ETS, tres GPC y once políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de alta calidad. El tratamiento con cabazitaxel, enzalutamida o abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico cuya enfermedad progresó luego de recibir docetaxel demostró un aumento de la sobrevida en aproximadamente tres a cinco meses. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias y las guías de práctica clínica relevadas recomiendan el uso de las tres drogas por igual y los financiadores de salud estadounidenses brindan cobertura a las mismas en la población de pacientes referida.

INTRODUCTION: Prostate cancer is the most commonly diagnosed non-cutaneous malignant neoplasm in males. At early stages, management includes surgery and radiotherapy, but if the disease is locally advanced or there are metastases, patients are treated with antiandrogen therapy. If there is progression after receiving treatment, it is known as metastatic castration-resistant prostate cancer (MCRPC). Docetaxel is the standard therapy for MCRPC. For those patients who have presented progression after receiving docetaxel, drugs like cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide have been developed as well as a technique based on leukapheresis called T-sipuleucel and a radiopharmaceutical called radium-223. In this document, only antiandrogen or chemotherapy drugs will be assessed. The use of cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide is proposed for the treatment of MCRPC, which progresses after receiving docetaxel, since it might increase overall survival. TECHNOLOGY: Cabazitaxel is an antineoplastic drug from the taxane class. It is intravenously administered in six cycles. Abiraterone is an orally administered androgen inhibitor. Enzalutamide is an androgen receptor signal inhibitor which reduces the prostatic neoplastic cell proliferation and is orally administered. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use of cabazitaxel, enzalutamide and abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer not responding to docetaxel. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: This document includes one SR, four HTAs, three CPGs and eleven coverage policies. Conclusions: The evidence found is of high quality. Treatment with cabazitaxel, enzalutamide or abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer whose disease progressed after receiving docetaxel showed an increase in survival of approximately three to five months. The health technology assessments and the clinical practice guidelines consulted recommend the use of the three drugs alike and the American health sponsors cover them in the reference population.